细胞叛逆者

卮笕毕菀谎莼倭宋榷ǖ幕蜃椤！?br /> 　　培养皿中的正常细胞有一种轻微倾向，几乎难以察觉，就是过度累积基因副本。可是如果缺乏功能正常的p53，这种过度累积基因副本的倾向将增大1000倍。如前所述，这种基因“扩增”，将会导致mpc、erbB和erbBZ／neu这样促进生长的癌基因不断增加副本。很多种癌症，如脑瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌以及儿童视网膜神经胶质瘤等，在它们的形成过程中，都经常会出现这些基因的扩增现象。　
　　所有肿瘤细胞几乎都掌握了长生不老的本事，P53的失活在肿瘤细胞的不死过程中助了一臂之力。不死的障碍是端粒的缩减和瓦解。一旦端粒耗减到一定的程度，细胞内部会拉响第一次警报，停止生长，进入垂暮状态。细胞似乎能够像感知DNA的损害一样，感觉到端粒的缩短。为回应这一紧急遗传事件，细胞动员了P53，通常是切断细胞的生长。这些细胞将长期处在暮年的静止状态。　
　　没有P53的细胞，对端粒的耗减视而不见，继续生长。它们冲锋陷阵，继续繁殖上10代或20代细胞，将老化远远抛在脑后。此时，由于端粒继续缩短，短到一定程度，细胞内拉响了第二次警报。这时细胞会大批死亡，只有那些复活了瑞粒酶的少数变体细胞能够逃脱这一劫，修复端粒，获得永生。尽管p53的失活并不能创造出不死的细胞，但是它使肿瘤细胞获得了竞逐金腰带——通过复活端粒酶获得永生——的机会。　
　　最近，p53失活的另一面展露人前。肿瘤块中的癌细胞由于供血不足导致缺氧，因为缺氧——氧气饥渴——而停止生长。正常细胞的缺氧状态持续事件过长，细胞就会凋亡。p53似乎是反应中介。很多肿瘤细胞中p53基因会被突变失活，这些细胞就具备了超常的耐受力，能一直坚持到成功建立充足血供的时刻，然后恢复通行无阻的迅速增殖。　
　　细胞中p53蛋白的状态对癌症的治疗也有直接影响。所有治疗癌症的方法…一化疗和放疗——一几乎都是通过损害肿瘤细胞来操作的。化疗会直接作用于DNA碱基，改变DNA结构；或者影响DNA复制酶。X线也会对DNA双螺旋造成难以弥补的损害。　
　　30年来，人们设想这些抗癌疗法通过大面积地破坏DNA可以杀死癌细胞。这种破坏当然会压倒癌细胞的修复机制。由于癌细胞染色体的DNA被撕成碎片，癌细胞将停止生长，一命呜呼。　
　　现在我们知道抗癌疗法通常走的是另一条路。剂量足以杀死癌细胞的化疗和X线，实际上并没有给癌细胞的基因组造成大范围的损害。相反，这些治疗方法造成的破坏刚刚够激活P53以及细胞编程性死亡。因此，治疗癌症不是大力击杀癌细胞，而是扭曲癌细胞的控制机制，将它们推过正常生长和凋亡性死亡的分界线。　
　　这就说明了为什么在决定细胞对抗癌疗法的反应过程中，p53总是一个关键角色。正如最近的观察结果，癌细胞丧失p53功能后常常更具耐药性，显然是因为难以哄骗癌细胞自杀。这些研究成果对于治疗癌症有重大意义，很快，医务人员就能根据患者肿瘤细胞中p53基因的情况来调整治疗方案了。　


《细胞叛逆者：癌症的起源》章节：第14章　没有指针的钟：细胞周期钟　　收集：东风书城（24。43。3。33）





　　每个细胞都要有功能良好的大脑，亦即要有一个专业人士坐镇总指挥部，接收各分支机构的信息，权衡利弊，作出慎重的决定。实际上，细胞的大脑可能作出的决定范围很有限——细胞是否要生长，是否分化成特定类型的细胞，是否死亡。如果个体细胞对这些关键问题决策失误，那么构建人体组织的结构严谨的细胞群落将会解体为野性难驯的帮派团伙，每一个成员都各行其是，天下大乱。尽管这个专业性决策机构的决策内容有限，但是据以作出决策的信息却非常复杂，来源于几十种渠道。其中有生长因子带来的外部信号，与相邻细胞进行的化学物质交换，与毗邻的细胞以及包围细胞的蛋白质基质所作的“身体”接触。此外，还有大量的内部信息，包括对细胞DNA的健康情况和细胞代谢机制运作情况的定期报告。　
　　必须设法对这些信息大杂烩加以浓缩、分解、加工。必须把它们汇总为惟一的、最终的决定。这一切只能由一个至高无上的决策者来完成。过去10年中，人们已经揭开了这位神秘人物的面纱。它就是隐身在细胞核深处的细胞周期钟。它高踞大班台之后，听取复杂的输入信息，作出艰难的抉择，发号施令。　
　　细胞周期钟精心安排了细胞的一生——它的生长和分裂周期。细胞的积极生长周期可以分成四个不同的阶段。细胞将花6～8个小时复制DNA（S阶段）、3～4小时准备细胞分裂（G。阶段），随后细胞开始分裂，即有丝分裂（M阶段），这个阶段仅有1小时。　
　　分裂后形成的两个子代细胞将花10～12个小时准备下一轮DNA复制，此为Gl阶段。或者，G；阶段的细胞也许会选择彻底出积极生长周期，进入一段长达数天、数周、数月乃至数年的休眠静止状态（G。阶段）。这种里普·范温克勒“式的长眠是可逆的。一旦受到合适的信号刺激，细胞会从沉睡中醒来，投身于生机盎然的生长周期中。只需几个小时，它们就又在跑道上生龙活虎了。　
　　积极生长的人体细胞可以每天这么在周期轨道上跑上一个回合，但有时候，细胞会大大加快脚步。细胞周期钟通过调节细胞在生命周期（通常称作细胞周期）环形跑道上的前进运动，操纵着细胞的命运。　
　　癌细胞中，细胞周期钟会被打乱，这并不奇怪。按照正常标准衡量，癌细胞的周期钟作出的决策是极其不当的。细胞周期钟不是谨言慎行，仔细地权衡生长和休眠的利弊，而是草率地决定生长。事实上，周期钟的运转已经失控。由于它是细胞的主宰，细胞只得无限生长和分裂。　
　　周期钟在细胞信号系统中的地位更是凸显出它的首脑风范。原癌基因和肿瘤抑制基因收集、处理的所有信号，迟早都要汇总给细胞周期钟。周边系统的所有线路实际上都延伸入细胞核，与细胞周期钟相接。理解了周期钟就是理解了细胞生长、正常状态和癌变状态。用钟来比喻必定少不了齿轮和棘轮。当然，在细胞内部这些复杂的部件都是由蛋白质组成的，涉及到两种蛋白质成分，一是细胞周期蛋白，一是细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）。与所有激酶一样，CDK的活动是通过把磷酸基与靶蛋白相结合实现的。靶蛋白的磷酸化改变了靶蛋白的功能，使它陷入高度活跃或者完全静止的状态。由于激酶把磷酸酯涂抹在许多不同的靶蛋白上，它可以同时改变细胞中的不同进程，将高强度的信号传遍细胞内部。　
　　构成细胞周期钟核心成分的CDK要受到它的伴侣蛋白的控制。伴侣蛋白和CDK形影不离，为CDK指出合适的靶蛋白。它们就是细胞周期蛋白（cyclins）——CDK的导盲犬。没有细胞周期蛋白的陪伴，一个CDK就好像瞎子一样不辨东西，无法使任何一个目标磷酸化。　
　　细胞走过生长周期中的不同阶段，细胞周期蛋白也随之来了又去。当它现身时，有些细胞周期蛋白指引它的伴侣CDK，把那些对细胞复制DNA的能力有关键影响的靶蛋白磷酸化；而其他细胞周期蛋白的引导，使那些导致细胞分裂的靶蛋白磷酸化。如果没有细胞周期蛋白和CDK的合作，细胞的绝大多数活动都将停止，细胞进入冰冻期——G。状态。　
　　细胞周期钟运作的奥妙不在于细胞周期蛋白和伴侣蛋白质CDK。这两种分子成分仅仅是时钟内部没有意识的齿轮。是凌驾于这两种成分之上的控制者造就了奇妙的周期钟。通过激励或抑制细胞周期蛋白一CDK的联合行动，决定着时钟的运转。　
　　正常细胞内部所有有关细胞是否生长的重要决策几乎都是在生长周期的G；阶段作出的，即在细胞分裂后、开始下一次DNA复制前的几小时内作出。在这个时间段内，细胞要么继续全力生长，要么退出生长周期，又或者分化成另一种状态，以崭新的面目示人，同时放弃再次分裂的可能。人体内大多数细胞都处在”有丝分裂期后“的这种分化状态。它们只从事某项特定的任务，不再生长和分裂。不幸的是，人体的大脑细胞就是属于这种命运。成年人体内每天死去的神经细胞数以万计，并且，由于残存的神经细胞永远失去了繁殖能力，因此神经细胞后继无人。　
　　在细胞周期钟内，有几种肿瘤抑制蛋白起着时钟不同阶段的制动首脑的作用，人们对它们进行了深入的研究。例如，在G；阶段的中后期，视网膜神经胶质瘤蛋白起着总刹车的作用。除非它被适当的细胞周期蛋白一CDK组合磷酸化，它会断然阻止细胞继续前进。如果它没有被磷酸化，细胞就会在G；阶段停顿下来，被迫退出积极生长周期。肿瘤细胞没有视网膜神经胶质瘤蛋白，就会对导致正常、中规中矩的细胞驻足考虑其行动步骤的各种因素不假思索，径直进入DNA复制（S阶段）　
　　P53肿瘤抑制蛋白在细胞周期钟机制中也有不俗表现。如前所述，当DNA受损时，P53水平上升。P53被激活后，产生第二种蛋白P21；PZI然后挤进所有的细胞周期蛋白一CDK组合复合体，以此阻断细胞周期钟机制。　
　　还有两种肿瘤抑制蛋白户15和广16，也起着抑制细胞周期钟的作用。这两种蛋白是几乎毫无二致的孪生于；两者中的任何一种都能够阻断在G；生长周期阶段中起作用的某种重要的CDK，从而阻止细胞在G；阶段中期后继续生长。TGF卡这种强力生长抑制蛋白，很多作用是通过p15发挥出来的。我们曾讲到TGF个同受体在细胞表面相结合。一旦同TGF于结合，受体即向细胞发出信号，导致P15制动蛋白猛增30倍；然后，由P15阻断一个关键的CDK来关闭周期钟。　
　　家族性黑色素瘤患者常常继承有户16基因的缺陷形式。由于不具备在特定情况下关闭细胞周期钟的能力，患者的细胞将继续不适当地生长。最近的研究显示，在其他许多种癌症之中，也有P16基因丧失或者失活现象。有一些实验室报道说超过一半以上的人体肿瘤中没有P16的活动。　
　　所有促进细胞增殖的信号最终必须汇总到细胞周期钟。例如，细胞外部的生长因子激发的信号通过细胞质导入细胞核，影响周期钟的运转。最重要的是，生长刺激信号诱发产生了大量的细胞周期蛋白D，这是一种关键的动阶段的时钟成分。细胞周期蛋白D与一个伴侣CDK联手，使视网膜神经胶质瘤制动蛋白磷酸化并失活，从而使细胞能挺进生长周期的下一个阶段。　
　　在下一个10年里，有关冲击细胞表面的信号是如何影响细胞周期钟的部件，以及周期钟是如何处理这些相互存在矛盾的信号，作出决定，并向细胞发布进军令，对于这些问题，我们将搞清它们的细节　
　　·微调周期钟：DNA肿瘤病毒的生长策略　
　　本书的前面部分，我们描述了有一批肿瘤病毒，它们可以感染正常细胞，将这些新的宿主变成癌细胞。这些逆转录酶病毒对偷来的分子基因加以改造，将后者变成有效的癌基因。所以它们能诱发癌症。RSV就是这些致癌基因中最为臭名昭著的例子。我们曾讲到，RSV的一个祖先攻击了一个鸡细胞，绑架了细胞的src原癌基因，迅速把该基因改造为有力的致癌工具。对src基因的研究使我们发现了原癌基因，然后引发了人类认识癌症起源的一场革命。　
　　其他肿瘤病毒致癌的成功途径截然不同。它们花费了几百万年的时间，对自己的癌基因精雕细凿。RSV这样的急性子匠人以RNA（核糖核酸）分子形式携带基因，而耐心的工匠以DNA作为遗传物质。　
　　DNA和RNA分子都能编码遗传信息。它们的结构几乎毫无H致，都是由长串的碱基首尾相连构成。细胞之所以选择DNA分子储存遗传信息，因为它非常地稳定。但是短命的病毒较少虑及遗传信息的长期储存，因此有些病毒采用DNA，有些则采用RNA分子作为遗传数据库。　
　　依照这个标准可以把病毒分属两大王国，两国之间彼此有着明确的边界线。它们寄生于受感染的细胞方式很不一样。此外，RNA和DNA肿瘤病毒各自用以将受感染的正常细胞变成癌细胞的策略也全然不同。　
　　DNA肿瘤病毒的中心议程，与其他病毒一样，简单而明确：它们惟愿自身的复制多多益善。尽管感染病毒的某个细胞偶尔会发生癌变，但是病毒的愿望只是瓜瓞绵绵、子子孙孙无穷尽，致癌只不过是它们信手拈来的副产品。　
　　为了顺利